Vol. 24 No. 4 (2020)
VASCULAR SURGERY

The first experience of gene therapy for the complex treatment of no-option chronic limb-threatening ischemia

PDF (Русский)
  • Yu. Chervyakov,
  • H. Ha
Yu. Chervyakov
Yaroslavl State Medical University, Yaroslavl
Bio
H. Ha
The 108 Military Central Hospital, Hanoi
DOI: https://doi.org/10.21688/1681-3472-2020-4-83-91

Published 2020-12-30

Keywords

  • chronic limb-threatening ischemia,
  • plasmid-based vascular endothelial growth factor 165,
  • Wound,
  • Ischemia,
  • and foot Infection classification

How to Cite

Chervyakov, Y., & Ha, H. (2020). The first experience of gene therapy for the complex treatment of no-option chronic limb-threatening ischemia. Patologiya Krovoobrashcheniya I Kardiokhirurgiya, 24(4), 83–91. https://doi.org/10.21688/1681-3472-2020-4-83-91

Copyright (c) 2020 Chervyakov Yu.V., Ha H.N.

Creative Commons License

This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.

Abstract

Aim. To evaluate the effects of complex treatments with no-option chronic limb-threatening ischemia patients with ulcers, using plasmid-based vascular endothelial growth factor-165 (VEGF-165) gene therapy in a one year follow-up period.
Methods. In total, 43 patients with no-option chronic limb-threatening ischemia were enrolled in a one year follow-up study. All patients received standard conservative treatment in combination with gene therapy. The mean patient age was 68.0 ± 9.8 years; 65 % men and 35 % women. Patients were divided into four subgroups according to WIfI (Wound, Ischemia, and foot Infection) combinations: 130 — 37 % (n = 16); 131 — 21 % (n = 9); 230 — 21 % (n = 9), and 231 — 21 % (n = 9). Effectiveness criteria were set at major amputation rates, amputation-free survival rates, total mortality, and rates of ulcer healing in the one year follow-up period.
Results. Major amputation rates, amputation-free survival rates, total mortality, and rates of ulcer healing during the one year follow-up were; 28, 63, 12 and 51 %, respectively. Separately, a subgroup of WIfI 130 combination patients experienced significant improvements (p = 0.01): amputation-free survival — 94 %, limb salvage rates — 100 %, and rate of ulcer healing — 88 %.
Conclusion. Using a plasmid-based VEGF-165 gene therapy approach in the subgroup with the WIfI 130 combination was beneficial. Gene therapy was not effective in patients with large ulcer areas and depth, and local infections (subgroups; 230 and 231). The higher WIfI combinations led to an increase in major amputation rates, reduced amputation-free survival and ulcer healing rates. Total mortality was independently not associated with ulcer area and depth, and severity of local infection. Total mortality between subgroups 130, 131, 230, 231 for WIfI combinations during 1 year of follow-up was not statistically differences (log-rank test, p = 0.67)

Received 2 June 2020. Revised 16 October 2020. Accepted 28 October 2020.

Conflict of interest: Authors declare no conflicts of interest.

Funding: The study did not have sponsorship.

PDF (Русский)

References

  1. Зудин А.М., Засорина М.А., Орлова М.А. Эпидемиологические аспекты хронической критической ишемии нижних конечностей. Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2014;10:78-72. [Zudin A.M., Zasorina M.A., Orlova M.A. Epidemiology of chronic critical limb ischemia. Pirogov Russian Journal of Surgery = Khirurgiya. Zhurnal imeni N.I. Pirogova. 2014;10:78-72. (In Russ.)]
  2. Харазов А.Ф., Каляев А.О., Исаев А.А. Распространенность симптомной ишемии нижних конечностей в Российской Федерации. Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2016;7:58-61. [Kharazov A.F., Kalyev A.O., Isaev A.A. Pad prevalence in Russian Federation. Pirogov Russian Journal of Surgery = Khirurgiya. Zhurnal imeni N.I. Pirogova. 2016;7:58-61. (In Russ.)] https://doi.org/10.17116/hirurgia2016758-61
  3. Кошкин В.М., Сергеева Н.А., Кузнецов М.Р. Консервативная терапия у больных хроническими облитерирующими заболеваниями артерий нижних конечностей. Современные представления. Медицинский совет. 2015;8:6-9. [Koshkin V.M., Sergeeva N.A., Kuznetsov M.R., Nastavsheva O.D. Conservative therapy in patients with chronic obliterating diseases of lower limb arteries. Current views. Medical Council = Meditsinskiy sovet. 2015;8:6-9. (In Russ.)]
  4. Norgren L., Hiatt W.R., Dormandy J.A., Nehler M.R., Harris K.A., Fowkes F.G.R., TASC II Working Group. Inter-society consensus for the management of peripheral arterial disease (TASC II). J Vasc Surg. 2007;45(1S):S5-S67. PMID: 17223489. https://doi.org/10.1016/j.jvs.2006.12.037
  5. Белов Ю.В., Винокуров И.А. Концепция подхода к хирургическому лечению критической ишемии нижних конечностей. Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. 2015;8(5):9-13. [Belov Yu.V., Vinokurov I.A. The concept of surgical treatment of critical limb ischemia. Russian Journal of Cardiology and Cardiovascular Surgery = Kardiologiya i serdechno-sosudistaya khirurgiya. 2015;8(5):9-13. (In Russ.)] https://doi.org/10.17116/kardio2015859-13
  6. Becker F., Robert-Ebadi H., Ricco J.-B., Setacci C., Cao P., de Donato G., Eckstein H.H., De Rango P., Diehm N., Schmidli J., Teraa M., Moll F.L., Dick F., Davies A.H., Lepäntalo M., Apelqvist J. Chapter I: Definitions, epidemiology, clinical presentation and prognosis. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2011;42(Suppl 2):S4-S12. https://doi.org/10.1016/S1078-5884(11)60009-9
  7. Национальные рекомендации по ведению пациентов с заболеваниями артерий нижних конечностей. Москва; 2013. 74 с. Режим доступа: https://www.mrckb.ru/files/recommendations_LLA.pdf [National guidelines for the management of patients with lower limb artery diseases. Moscow; 2013. 74 p. Available from: https://www.mrckb.ru/files/recommendations_LLA.pdf (In Russ.)]
  8. Покровский А.В., Чупин А.В., Паршин П.Ю., Михайлов И.П., Лавренов В.Н., Харазов А.Ф., Кутырев О.Е. Применение генерического простагландина Е1 ВАП 20® у больных с критической ишемией нижних конечностей: Проспективное исследование. Ангиология и сосудистая хирургия. 2013;19(2):17-24. [Pokrovsky A.V., Chupin A.V., Parshin P.Yu., Mikhailov I.P., Lavrenov V.N., Kharazov A.F., Kutyrev O.E. Administration of the generic prostaglandin E1 VAP 20® in patients with lower limb critical ischaemia: a prospective study. Angiology and vascular surgery. 2013;19(2):17-24. (In Russ.)]
  9. Червяков Ю.В., Ха Х.Н., Климов А.Е., Гавриленко А.В. Ближайшие результаты консервативного лечения «нереконструктабельных» больных с критической ишемией нижних конечностей с трофическими изменениями. Ангиология и сосудистая хирургия. 2019; 25(2):11-15. [Chervyakov Yu.V., Kha Kh.N., Klimov A.E., Gavrilenko A.V. Immediate results of conservative treatment of patients with unreconstructable critical limb ischaemia and trophic changes. Angiology and vascular surgery. 2019;25(2):11-15. (In Russ.)] https://doi.org/10.33529/ANGIO2019201
  10. Walter D.H., Krankenberg H., Balzer J.O., Kalka С., Baumgartne I., Schluter M., Tonn T., Seeger F., Dimmeler S., Lindhoff-Last E., Zeiher A.M., PROVASA Investigators. Intraarterial administration of bone marrow mononuclear cells in patients with critical limb ischemia: a randomized-start, placebo-controlled pilot trial (PROVASA). Circ Cardiovasc Interv. 2011;4(1):26-37. PMID: 21205939. https://doi.org/10.1161/CIRCINTERVENTIONS.110.958348
  11. Bisdas T., Borowski М., Stavroulakis К., Torsello J., CRITISCH Collaborators. Endovascular therapy versus bypass surgery as first-line treatment strategies for critical limb ischemia: Results of the interim analysis of the CRITISCH registry. JACC Cardiovasc Interv. 2016;9(24):2557-2565. PMID: 28007205. https://doi.org/10.1016/j.jcin.2016.09.039
  12. Еремеева М.В., Голухова Е.З., Бокерия Л.А., Киселев С.Л. Стимуляция неоангиогенеза при ишемии миокарда. Первый этап доклинических испытаний плазмидной ДНК VEGF. Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. Сердечно-сосудистые заболевания. 2001;2(3):136. [Eremeyeva M.V., Golukhova E.Z., Bokeriya L.A., Kiselev S.L. Stimulation of neoangiogenesis in myocardial ischemia. The first stage of preclinical testing of VEGF plasmid DNA. The Bulletin of Bakoulev Center Cardiovascular Diseases = Byulleten' NTSSSKH im. A.N. Bakuleva RAMN. Serdechno-sosudistyye zabolevaniya. 2001;2(3):136. (In Russ.)]
  13. Швальб П.Г., Гавриленко А.В., Калинин Р.Е., Червяков Ю.В., Воронов Д.А., Староверов И.Н., Грязнов С.В., Мжаванадзе Н.Д., Нерсесян Е.Г., Киселев С.Л., Исаев А.А., Деев Р.В. Эффективность и безопасность применения препарата «Неоваскулген» в комплексной терапии пациентов с хронической ишемией нижних конечностей (IIB-III фаза клинических испытаний). Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. 2011;6(3):76-83. [Shvalb P.G., Gavrilenko A.V., Kalinin R.E., Chervyakov Yu.V., Voronov D.A., Staroverov I.N., Gryaznov S.V., Mzavanadze N.D., Nersesyan E.G., Kiselev S.L., Isaev A.A., Deev R.V. Efficacy and safety of application “Neovasculgen” in the complex treatment patients with chronic lower limb ischemia (IIB-III phase of clinical trials). Cellular Transplantation and Tissue Engineering. 2011;6(3):76-83. (In Russ.)]
  14. Деев Р.В., Калинин Р.Е., Червяков Ю.В., Староверов И.Н., Плакса И.Л., Мжаванадзе Н.Д., Поздеев Д.В., Далгатов Г.Д., Исаев А.А. Отдаленные результаты применения pl-VEGF165 при хронической ишемии нижних конечностей вследствие облитерирующего атеросклероза. Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. 2015;8(4):43-49. [Deev R.V., Kalinin R.E., Chervyakov Yu.V., Staroverov I.N., Plaksa I.L., Mzavanadze N.D., Pozdeev D.V., Dalgatov G.D., Isaev A.A. Long-term results of PL-VEGF165 intramuscular gene transfer in patients with atherosclerotic chronic lower limb ischemia. Russian Journal of Cardiology and Cardiovascular Surgery = Kardiologiya i serdechno-sosudistaya khirurgiya. 2015;8(4):43-49. (In Russ.)] https://doi.org/10.17116/kardio20158443-49
  15. Червяков Ю.В., Староверов И.Н., Власенко О.Н., Нерсесян Е.Г., Исаев А.А., Деев Р.В. Отдаленные результаты лечения больных с хронической ишемией нижних конечностей методами непрямой реваскуляризации и генотерапии. Ангиология и сосудистая хирургия. 2016;22(1):29-37. [Chervyakov Yu.V., Staroverov I.N., Vlasenko O.N., Nersesyan E.G., Isaev A.A., Deev R.V. Remote results of treatment of patients with chronic lower-limb ischaemia by means of indirect revascularization and gene therapy. Angiology and vascular surgery. 2016;22(1):29-37. (In Russ.)]
  16. Червяков Ю.В., Власенко О.Н., Ха Х.Н. Пятилетние результаты консервативной терапии больных с атеросклерозом артерий нижних конечностей в стадии критической ишемии. Пермский медицинский журнал. 2017;34(5):20-27. [Chervyakov Yu.V., Vlasenko O.N., Kha Kh.N. Five-year conservative therapy results in patients with lower extremity arterial atherosclerosis at critical ischemia stage. Perm Medical Journal. 2017;34(5):20-27. (In Russ.)] https://doi.org/10.17816/pmj34520-27
  17. Deev R., Plaksa I., Bozo I., Mzhavanadze N., Suchkov I., Chervyakov Y., Staroverov I., Kalinin R., Isaev A. Results of 5-year follow-up study in patients with peripheral artery disease treated with PL-VEGF165 for intermittent claudication. Ther Adv Cardiovasc Dis. 2018;12(9):237-246. PMID: 29996720, PMCID: PMC6116753. https://doi.org/10.1177/1753944718786926
  18. Червяков Ю.В., Ха Х.Н., Гавриленко А.В., Климов А.Е. Дифференцированный подход к лечению декомпенсированной ишемии нижних конечностей с использованием системной классификации WIFI. Ангиология и сосудистая хирургия. 2019;25(1):9-16. [Chervyakov Yu.V., Kha Kh.N., Gavrilenko A.V., Klimov A.E. Differentiated approach to treatment of decompensated lower limb ischaemia with the use of the WIFI classification system. Angiology and vascular surgery. 2019;25(1):9-16. (In Russ.)] https://doi.org/10.33529/angio2019101
  19. Gorenoi V., Brehm M.U., Koch А., Hagen А. Growth factors for angiogenesis in peripheral arterial disease. Cochrane Database Syst Rev. 2017;6(6): CD011741. PMID: 28594443, PMCID: PMC6481523. https://doi.org/10.1002/14651858.CD011741.pub2
  20. Мавликеев М.О., Плотников М.В., Максимов А.В., Гафиятуллина Г.Р., Муртазин А.И., Терегулов Ю.Э., Шамсутдинова И.И., Гумерова А.А., Ризванов А.А., Киясов А.П. Патогистологическая оценка состояния скелетной мышцы после прямой генной терапии VEGF165 пациентов с хроническими облитерирующими заболеваниями артерий нижних конечностей. Гены и клетки. 2014;9(3-1):105-111. [Mavlikeev M.O., Plotnikov M.V., Maksimov A.V., Gafiyatullina G.R., Murtazin A.I., Teregulov U.E., Shamsutdinova I.I., Gumerova A.A., Rizvanov A.A., Kiyasov A.P. Pathohistological assessment of skeletal muscle after direct gene therapy with VEGF165 of patients with peripheral arterial diseases. Genes and Cells. 2014;9(3-1):105-111. (In Russ.)]
  21. Червяков Ю.В., Староверов И.Н., Нерсесян Е.Г., Исаев А.А., Деев Р.В. Терапевтический ангиогенез в лечении больных с хроническими облитерирующими заболеваниями артерий нижних конечностей. Ближайшие и отдаленные результаты. Ангиология и сосудистая хирургия. 2012;18(3):19-27. [Chervyakov Yu.V., Staroverov I.N., Nersesyan E.G., Isaev A.A., Deev R.V. Therapeutic angiogenesis in treatment of patients with chronic obliterating diseases of lower limb arteries. Angiology and vascular surgery. 2012;18(3):19-27. (In Russ.)]