Том 29 № 4 (2025): Патология кровообращения и кардиохирургия
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

Фотоуправляемый тканеинженерный биологический кардиостимулятор: доказательство концепции на ex vivo модели сердца крысы

pdf
  • Виталий Дмитриевич Джабраилов,
  • Алина Андреевна Бричагина,
  • Дарья Викторовна Кононова,
  • Елена Александровна Турчанинова,
  • Михаил Михайлович Слотвицкий,
  • Валерия Александровна Цвелая,
  • Константин Игоревич Агладзе,
  • Александр Борисович Романов
Виталий Дмитриевич Джабраилов
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр имени академика Е.Н. Мешалкина» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Московский физико-технический институт (национальный исследовательский университет)
Алина Андреевна Бричагина
Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования “Московский физико-технический институт (национальный исследовательский университет)”, Москва, Российская Федерация
Дарья Викторовна Кононова
Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования “Московский физико-технический институт (национальный исследовательский университет)”, Москва, Российская Федерация
Елена Александровна Турчанинова
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр имени академика Е.Н. Мешалкина» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Московский физико-технический институт (национальный исследовательский университет)
Михаил Михайлович Слотвицкий
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр имени академика Е.Н. Мешалкина» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования “Московский физико-технический институт (национальный исследовательский университет)”, Москва, Российская Федерация, Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Московской области «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского», Москва
Валерия Александровна Цвелая
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр имени академика Е.Н. Мешалкина» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования “Московский физико-технический институт (национальный исследовательский университет)”, Москва, Российская Федерация, Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Московской области «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского», Москва
Константин Игоревич Агладзе
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр имени академика Е.Н. Мешалкина» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования “Московский физико-технический институт (национальный исследовательский университет)”, Москва, Российская Федерация, Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Московской области «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского», Москва
Александр Борисович Романов
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр имени академика Е.Н. Мешалкина» Министерства здравоохранения Российской Федерации
DOI: https://doi.org/10.21688/1681-3472-2025-4-33-43

Опубликован 21.01.2026

Ключевые слова

  • биологический пейсмейкер; биосовместимые волокна; канальный родопсин-2; кардиомиоциты; фотоуправляемая стимуляция

Как цитировать

Джабраилов, В. Д., Бричагина, А. А., Кононова, Д. В., Турчанинова, Е. А., Слотвицкий, М. М., Цвелая , В. А., Агладзе, К. И., & Романов, А. Б. (2026). Фотоуправляемый тканеинженерный биологический кардиостимулятор: доказательство концепции на ex vivo модели сердца крысы. Патология кровообращения и кардиохирургия, 29(4), 33–43. https://doi.org/10.21688/1681-3472-2025-4-33-43

Copyright (c) 2026 Виталий Дмитриевич Джабраилов, Алина Андреевна Бричагина, Дарья Викторовна Кононова, Елена Александровна Турчанинова, Михаил Михайлович Слотвицкий, Валерия Александровна Цвелая, Константин Игоревич Агладзе, Александр Борисович Романов

Лицензия Creative Commons

Это произведение доступно по лицензии Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.

Аннотация

Актуальность. Нарушения сердечного ритма, включая дисфункцию синусового узла и атриовентрикулярную блокаду, остаются серьезной проблемой современной кардиологии. Традиционные электрокардиостимуляторы, несмотря на эффективность, характеризуются рядом ограничений – инвазивностью, риском инфекций, механических осложнений и ограниченным сроком службы. Развитие биоинженерных и оптогенетических технологий открывает новые перспективы в создании малоинвазив- ных, биосовместимых и управляемых систем стимуляции сердца. Сочетание клеточной терапии и оптогенетики позволяет создать фотоуправляемый извне биологический пейсмейкер, лишенный ключевых недостатков традиционных устройств.

Цель. Получение фоточувствительных клеточных патчей и дальнейшее изучение их функциональности в качестве фотоуправляемого тканеинженер- ного биологического пейсмейкера на модели сердца крысы ex vivo.

Методы. Нами создан клеточно-инженерный конструкт: кардиомиоциты человека (полученные из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток) или кардиомиоциты крысы в неонатальном периоде развития, экс- прессирующие канальный родопсин-2, нанесенные на волокна из биосов- местимой поли-L-молочной кислоты с коллагеном, покрытые белком фибронектином. Моделью для тестирования служило изолированное сердце крысы с поддержанием его временной жизнеспособности ex vivo. Для регистрации активности использовали оптическое картирование кальциевой активности.

Результаты. Через 35 мин после имплантации патча зафиксировано установление функционального контакта с миокардом. Фотостимуляция вызывала устойчивое повышение частоты сердечных сокращений, подтвер- жденное анализом стохастического доминирования. Эксперименты in vitro на клеточной культуре доказали работоспособность канального родопсина-2 при освещении светом с длиной волны 470 нм.

Заключение. Исследование успешно демонстрирует работоспособность полного цикла технологии – от генетической модификации клеток до управления сокращениями целого органа. Это значительный шаг в развитии адресных и безопасных методов временной кардиостимуляции будущего. Полученные результаты подтверждают принципиальную реализуемость гибридного фотоуправляемого подхода и закладывают основу для дальней- ших исследований по разработке безопасных, управляемых и биосовместимых систем кардиостимуляции нового поколения.

pdf

Библиографические ссылки

  1. Choi Y.S., Yin R.T., Pfenniger A., Koo J., Avila R., Benjamin Lee K., Chen S.W., Lee G., Li G., Qiao Y., Murillo-Berlioz A., Kiss A., Han S., Lee S.M., Li C., Xie Z., Chen Y.Y., Burrell A., Geist B., Jeong H., Kim J., Yoon H.J., Banks A., Kang S.K., Zhang Z.J., Haney C.R., Sahakian A.V., Johnson D., Efimova T., Huang Y., Trachiotis G.D., Knight B.P., Arora R.K., Efimov I.R., Rogers J.A. Fully implantable and bioresorbable cardiac pacemakers without leads or batteries. Nat Biotechnol. 2021;39(10):1228-1238. PMID: 34183859; PMCID: PMC9270064. https://doi.org/10.1038/s41587-021-00948-x
  2. Zhang J., Das R., Zhao J., Mirzai N., Mercer J., Heidari H. Battery‐ free and wireless technologies for cardiovascular implantable medical devices. Adv Mater Technol. 2022;7(6):2101086. https://doi.org/10.1002/admt.202101086
  3. Li P., Zhang J., Hayashi H., Yue J., Li W., Yang C., Sun C., Shi J., Huberman-Shlaes J., Hibino N., Tian B. Monolithic silicon for high spatiotemporal translational photostimulation. Nature. 2024;626(8001):990-998. PMID: 38383782; PMCID: PMC11646366. https://doi.org/10.1038/s41586-024-07016-9
  4. Zhang Y., Rytkin E., Zeng L., Kim J.U., Tang L., Zhang H., Mikhailov A., Zhao K., Wang Y., Ding L., Lu X., Lantsova A., Aprea E., Jiang G., Li S., Seo S.G., Wang T., Wang J., Liu J., Gu J., Liu F., Bailey K., Li Y.F.L., Burrell A., Pfenniger A., Ardashev A., Yang T., Liu N., Lv Z., Purwanto N.S., Ying Y., Lu Y., Hoepfner C., Melisova A., Gong J., Jeong J., Choi J., Hou A., Nolander R., Bai W., Jin S.H., Ma Z., Torkelson J.M., Huang Y., Ouyang W., Arora R.K., Efimov I.R., Rogers J.A. Millimetre-scale bioresorbable optoelectronic systems for electrotherapy. Nature. 2025;640(8057):77-86. PMID: 40175757. https://doi.org/10.1038/s41586-025-08726-4
  5. Ionta V., Liang W., Kim E.H., Rafie R., Giacomello A., Marbán E., Cho H.C. SHOX2 overexpression favors differentiation of embryonic stem cells into cardiac pacemaker cells, improving biological pacing ability. Stem Cell Reports. 2015;4(1):129-142. PMID: 25533636; PMCID: PMC4297875. https://doi.org/10.1016/j.stemcr.2014.11.004
  6. Shiba Y., Fernandes S., Zhu W.Z., Filice D., Muskheli V., Kim J., Palpant N.J., Gantz J., Moyes K.W., Reinecke H., Van Biber B., Dardas T., Mignone J.L., Izawa A., Hanna R., Viswanathan M., Gold J.D., Kotlikoff M.I., Sarvazyan N., Kay M.W., Murry C.E., Laflamme M.A. Human ES-cell-derived cardiomyocytes electrically couple and suppress arrhythmias in injured hearts. Nature. 2012;489(7415):322-5. PMID: 22864415; PMCID: PMC3443324. https://doi.org/10.1038/nature11317
  7. Kanani S., Pumir A., Krinsky V. Genetically engineered cardiac pacemaker: Stem cells transfected with HCN2 gene and myocytes–A model. Physics Letters A. 2008;372(2):141-7. https://doi.org/10.1016/j.physleta.2007.07.075
  8. Wolfson D.W., Kim N.K., Lee K.H., Beyersdorf J.P., Langberg J.J., Fernandez N., Choi D., Zureick N., Kim T.Y., Bae S., Gu J.M., Kirschman J.L., Fan J., Sheng C.Y., Gottlieb Sen D., Mettler B., Sung J.H., Yoon Y.S., Park S.J., Santangelo P.J., Cho H.C. Transient pacing in pigs with complete heart block via myocardial injection of mRNA coding for the T-box transcription factor 18. Nat Biomed Eng. 2024;8(9):1124-41. PMID: 38698155; PMCID: PMC11410671. https://doi.org/10.1038/s41551-024-01211-9
  9. Bruegmann T., Malan D., Hesse M., Beiert T., Fuegemann C.J., Fleischmann B.K., Sasse P. Optogenetic control of heart muscle in vitro and in vivo. Nat Methods. 2010;7(11):897-900. PMID: 20881965. https://doi.org/10.1038/nmeth.1512
  10. Nussinovitch U., Gepstein L. Optogenetics for in vivo cardiac pacing and resynchronization therapies. Nat Biotechnol. 2015;33(7):750-4. PMID: 26098449. https://doi.org/10.1038/nbt.3268
  11. Joshi J., Xu B., Rubart M., Chang Y., Bao X., Chaliki H.P., Scott L.R., Zhu W. Optogenetic control of engrafted human induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes in live mice: A proof-of-concept study. Cells. 2022;11(6):951. PMID: 35326403; PMCID: PMC8946017. http://dx.doi.org/10.3390/cells11060951
  12. Alex A., Li A., Tanzi R.E., Zhou C. Optogenetic pacing in Drosophila melanogaster. Sci Adv. 2015;1(9):e1500639. PMID: 26601299; PMCID: PMC4646813. https://doi.org/10.1126/sciadv.1500639
  13. Aitova A., Scherbina S., Berezhnoy A., Slotvitsky M., Tsvelaya V., Sergeeva T., Turchaninova E., Rybkina E., Bakumenko S., Sidorov I., Popov M.A., Dontsov V., Agafonov E.G., Efimov A.E., Agapov I., Zybin D., Shumakov D., Agladze K. Novel molecular vehicle-based approach for cardiac cell transplantation leads to rapid electromechanical graft-host coupling. Int J Mol Sci. 2023;24(12):10406. PMID: 37373555; PMCID: PMC10299342. https://doi.org/10.3390/ijms241210406
  14. Григорьева Е.В., Валетдинова К.Р., Устьянцева Е.И., Шевченко А.И., Медведев С.P., Мазурок Н.А., Маретина М.А., Куранова М.Л., Киселев А.В., Баранов В.С., Закиян С.М. Дифференцировка в нейральном направлении пациент-специфичных индуцированных плюрипотентных стволовых клеток от больных с наследственной формой спинальной мышечной атрофии. Гены и Клетки. 2016;11(2):70-81. https://doi.org/10.23868/gc120584 Grigor’eva E.V., Valetdinova K.R., Ustyantseva E.I., Shevchenko A.I., Medvedev S.P., Mazurok N.A., Maretina M.A., Kuranova M.L., Kiselev A.V., Baranov V.S., Zakian S.M. Neural differentiation of patient-specific induced pluripotent stem cells from patients with a hereditary form of spinal muscular atrophy. Genes Cell. 2016;11(2):70-81. (In Russ.) https://doi.org/10.23868/gc120584
  15. Lian X., Zhang J., Azarin S.M., Zhu K., Hazeltine L.B., Bao X., Hsiao C., Kamp T.J., Palecek S.P. Directed cardiomyocyte differentiation from human pluripotent stem cells by modulating Wnt/β-catenin signaling under fully defined conditions. Nat Protoc. 2013;8(1):162-75. PMID: 23257984; PMCID: PMC3612968. https://doi.org/10.1038/nprot.2012.150
  16. Slotvitsky M.M., Tsvelaya V.A., Podgurskaya A.D., Agladze K.I. Formation of an electrical coupling between differentiating cardiomyocytes. Sci Rep. 2020;10(1):7774. PMID: 32385315; PMCID: PMC7210299. https://doi.org/10.1038/s41598-020-64581-5
  17. Glukhov A.V., Flagg T.P., Fedorov V.V., Efimov I.R., Nichols C.G. Differential K(ATP) channel pharmacology in intact mouse heart. J Mol Cell Cardiol. 2010;48(1):152-60. PMID: 19744493; PMCID: PMC2813353. https://doi.org/10.1016/j.yjmcc.2009.08.026
  18. Laughner J.I., Ng F.S., Sulkin M.S., Arthur R.M., Efimov I.R. Processing and analysis of cardiac optical mapping data obtained with potentiometric dyes. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2012;303(7):H753-65. PMID: 22821993; PMCID: PMC3469699. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00404.2012
  19. Lin J.Y., Knutsen P.M., Muller A., Kleinfeld D., Tsien R.Y. ReaChR: a red-shifted variant of channelrhodopsin enables deep transcranial optogenetic excitation. Nat Neurosci. 2013;16(10):1499-508. PMID: 23995068; PMCID: PMC3793847. https://doi.org/10.1038/nn.3502
  20. Ausra J., Madrid M., Yin R.T., Hanna J., Arnott S., Brennan J.A., Peralta R., Clausen D., Bakall J.A., Efimov I.R., Gutruf P. Wireless, fully implantable cardiac stimulation and recording with on- device computation for closed-loop pacing and defibrillation. Sci Adv. 2022;8(43):eabq7469. PMID: 36288311; PMCID: PMC9604544. https://doi.org/10.1126/sciadv.abq7469
  21. Chong J.J.H., Yang X., Don C.W., Minami E., Liu Y.W., Weyers J.J., Mahoney W.M., Van Biber B., Cook S.M., Palpant N.J., Gantz J.A., Fugate J.A., Muskheli V., Gough G.M., Vogel K.W., Astley C.A., Hotchkiss C.E., Baldessari A., Pabon L., Reinecke H., Gill E.A., Nelson V., Kiem H.P., Laflamme M.A., Murry C.E. Human embryonic-stem-cell-derived cardiomyocytes regenerate non- human primate hearts. Nature. 2014;510(7504):273-7. PMID: 24776797; PMCID: PMC4154594. https://doi.org/10.1038/nature13233
  22. Liu Y.W., Chen B., Yang X., Fugate J.A., Kalucki F.A., Futakuchi- Tsuchida A., Couture L., Vogel K.W., Astley C.A., Baldessari A., Ogle J., Don C.W., Steinberg Z.L., Seslar S.P., Tuck S.A., Tsuchida H., Naumova A.V., Dupras S.K., Lyu M.S., Lee J., Hailey D.W., Reinecke H., Pabon L., Fryer B.H., MacLellan W.R., Thies R.S., Murry C.E. Human embryonic stem cell-derived cardiomyocytes restore function in infarcted hearts of non-human primates. Nat Biotechnol. 2018;36(7):597-605. PMID: 29969440; PMCID: PMC6329375. https://doi.org/10.1038/nbt.4162
  23. Alagarsamy K.N., Yan W., Srivastava A., Desiderio V., Dhingra S. Application of injectable hydrogels for cardiac stem cell therapy and tissue engineering. Rev Cardiovasc Med. 2019;20(4):221-30. PMID: 31912713. https://doi.org/10.31083/j.rcm.2019.04.534
  24. Slotvitsky M., Berezhnoy A., Scherbina S., Rimskaya B., Tsvelaya V., Balashov V., Efimov A.E., Agapov I., Agladze K. Polymer kernels as compact carriers for suspended cardiomyocytes. Micromachines (Basel). 2022;14(1):51. PMID: 36677111; PMCID: PMC9865253. https://doi.org/10.3390/mi14010051
  25. Engelmayr G.C. Jr, Cheng M., Bettinger C.J., Borenstein J.T., Langer R., Freed L.E. Accordion-like honeycombs for tissue engineering of cardiac anisotropy. Nat Mater. 2008;7(12):1003-10. PMID: 18978786; PMCID: PMC2613200. https://www.nature.com/articles/nmat2316
  26. Deng C., Zhang P., Vulesevic B., Kuraitis D., Li F., Yang A.F., Griffith M., Ruel M., Suuronen E.J. A collagen-chitosan hydrogel for endothelial differentiation and angiogenesis. Tissue Engineering Part A. 2010;16(10):3099-109. PMID: 20586613. https://doi.org/10.1089/ten.tea.2009.0504
  27. Lin J., Keener J.P. Ephaptic coupling in cardiac myocytes. IEEE Trans Biomed Eng. 2013;60(2):576-82. PMID: 23335235. https://doi.org/10.1109/tbme.2012.2226720