Введение
Профилактика тромбозов у пациентов кардиохирургического профиля — важный компонент лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Несмотря на развитие фарминдустрии и медицинской науки, распространенность тромбозов после кардиохирургических вмешательств остается высокой. Так, частота развития тромбоза аутовенозных шунтов в первый месяц после реваскуляризации миокарда составляет от 3 до 12 % [1]. Большое клиническое значение имеет тромбоз стента после эндоваскулярной реваскуляризации миокарда, возникающий в 0,87–4 % случаев с увеличением распространенности при экстренных и повторных вмешательствах [2]. Тромбоз стента сопровождается высоким риском жизнеугрожающих осложнений.
Среди пациентов, перенесших коронарное шунтирование, 45–60 % невосприимчивы к дезагрегантному эффекту ацетилсалициловой кислоты в раннем послеоперационном периоде [3]. Чаще всего такая резистентность проявляется в виде тромбоза и инфаркта миокарда [4]. Лечение клопидогрелом также может сопровождаться резистентностью [5].
Стандартизированных тестов на выявление устойчивости к антитромбоцитарным препаратам нет, но функциональные тесты тромбоцитов указывают на распространенность аспиринорезистентности среди взрослого населения 5,5–60 % [6].
В основе патогенеза аспиринорезистентности могут лежать полиморфные варианты генов. Замены на уровне нуклеотидов могут приводить к изменению структуры белков, участвующих в реализации эффектов антиагрегантных препаратов. Это влияет на чувствительность к ацетилсалициловой кислоте и другим антитромбоцитарным препаратам, вызывая резистентность [7]. В качестве генов-кандидатов развития аспиринорезистентности выдвигают разные варианты. Наиболее изучен полиморфизм генов, которые кодируют рецепторы тромбоцитарных гликопротеинов [8–10]. Генетический вариант рецептора тромбоксана А2 (TBXA2R (rs1131882)) коррелирует с повышенной агрегацией тромбоцитов и является фактором риска резистентности к препаратам ацетилсалициловой кислоты [11]. Полиморфизмы генов циклооксигеназы 1 (C22T, G128A, C50T/A842G и другие) и циклооксигеназы 2 (G765C) влияют на антитромбоцитарный эффект ацетилсалициловой кислоты [7; 12; 13].
Продолжаются поиск и изучение новых предикторов резистентности к антитромбоцитарным препаратам, включая определение новых генетических полиморфизмов, отвечающих за развитие патологического процесса, что должно снизить риск осложнений после кардиохирургических вмешательств и улучшить послеоперационный прогноз. Активно изучается роль полиморфизма генов, кодирующих альфа-субъединицу растворимой гуанилатциклазы, — GUCY1A3 (rs7692387), и цитохрома P450 CYP2C19*2 (rs4244285), CYP2C19*3 (rs4986893) в резистентности пациентов к антитромбоцитарным препаратам.
Цель исследования — систематический обзор данных о молекулярно-генетических маркерах GUCY1A3 (rs7692387), CYP2C19*2 (rs4244285), CYP2C19*3 (rs4986893) и их влиянии на метаболизм антитромбоцитарных препаратов и неблагоприятный исход кардиохирургических вмешательств.
Методы
Поиск и отбор публикаций
Исследование выполняли в соответствии с рекомендациями Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA). Поиск проводили в базах данных Medline (PubMed), Google Scholar и Российский индекс научного цитирования с помощью поисковых запросов по ключевым словам «резистентность к антитромбоцитарным препаратам / antiplatelet drug resistance», «аспиринорезистентность / aspirin resistance», «резистентность к клопидогрелю / clopidogrel resistance», «GUCY1A3», «CYP2C19*2», «CYP2C19*3». Выбор публикаций для анализа осуществляли два независимых исследователя, разногласия решали коллегиально. Проанализировали работы с 2004 по 2024 г. Критерии включения: участие в исследовании пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ишемическая болезнь сердца, цереброваскулярная патология, облитерирующий атеросклероз), анализ полиморфизма генов GUCY1A3 (rs7692387), или CYP2C19*2 (rs4244285), или CYP2C19*3 (rs4986893), лабораторный или клинический анализ резистентности к антитромбоцитарной терапии. Критерии исключения: повторяющиеся публикации, отсутствие полного текста статьи.
При первичном отборе выявили 3 210 соответствий поисковым запросам. После анализа заголовков и аннотаций исключили исследования, не соответствующие критериям включения и исключения, повторяющиеся публикации авторов (предположительные аналоги), малодоказательные данные (описание единичных случаев, тезисы докладов). В результате изучения полнотекстовых статей отобрали 21 работу. Алгоритм поиска и включения исследований в обзор представлен на рис. 1. Для каждого сообщения регистрировали следующие данные: первый автор, год публикации, вид изучаемого генетического полиморфизма, количество наблюдений, основные результаты (взаимосвязь изучаемого полиморфизма с резистентностью к антитромбоцитарной терапии и/или неблагоприятным исходом лечения сердечно-сосудистого заболевания).
Статистический анализ
Метаанализ данных не проводили с учетом высокой гетерогенности изучаемых генетических полиморфизмов и конечных точек исследований.
Результаты и обсуждение
Анализ мировой литературы и систематизация данных показывают актуальность изучения полиморфизма гена, кодирующего альфа-субъединицу растворимой гуанилатциклазы, GUCY1A3 (MIM 139396; HGNC: 4685; Gene ID: 2982) и гена цитохрома P450 2C19 CYP2C19 (MIM 124020; HGNC: 2621; Gene ID: 1557) в качестве предикторов резистентности пациентов к антитромбоцитарной терапии. В отобранной 21 публикации отражены результаты крупных исследований, а также серии случаев по изучаемой тематике (табл. 1).
Ген GUCY1A3 кодирует α1-субъединицу растворимой гуанилатциклазы. Этот фермент является частью сигнального каскада, который действует через вторичный мессенджер циклический гуанозинмонофосфат. Он регулирует широкий спектр процессов в организме человека, например, воспаление, пластичность нейронов, сердечно-сосудистый гомеостаз, который опосредуется воздействием оксида азота [14]. Первые исследования о взаимосвязи полиморфизма GUCY1A3 с сердечно-сосудистыми заболеваниями относятся к 2017–2019 гг. T. Kessler и соавт. установили, что низкая экспрессия белка при генетическом варианте GUCY1A3 (rs7692387) коррелирует с выраженным атеросклерозом аорты в популяции мышей, кроме этого, rs7692387 в масштабах всего генома достоверно ассоциирован с ишемической болезнью сердца [15]. Ген GUCY1A1 также влияет на функцию тромбоцитов и риск развития тромботических поражений в коронарных сосудах. Полиморфизмы гена воздействуют на передачу сигналов от оксида азота, что уменьшает риск ишемической болезни сердца, заболеваний периферических сосудов [16]. Антиатерогенные эффекты оксида азота реализуются благодаря подавлению пролиферации и миграции гладкомышечных клеток и адгезии лейкоцитов, снижая воспаление. Однако у курящих пациентов аллель rs7692387-A и варианты rs7692387-G/A-A/A гена GUCY1A1 ассоциированы с повышенным риском облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей [17].
Существует потенциальный механизм патологической взаимосвязи между курением и полиморфными вариантами генов-кандидатов сердечно-сосудистых заболеваний. Экспрессия гена может изменяться под влиянием табачного дыма из-за аллель-специфического связывания транскрипционных факторов посредством метилирования дезоксирибонуклеиновой кислоты и модификации гистонов, однако требуются дополнительные исследования, которые могли бы объяснить молекулярные механизмы процесса [17].
Существует гипотеза, что полиморфизм гена GUCY1A3 изменяет функциональный ответ тромбоцитов на препараты ацетилсалициловой кислоты. K.A. Friede и D. Voora обнаружили, что пациенты с гомозиготным вариантом GUCY1A3 по аллелю высокого риска (GG) имели склонность к усилению агрегации тромбоцитов на фоне лечения, что приводит к повышенному риску ишемических событий [18]. В исследовании T. Kessler и соавт., включавшем в общей сложности 5 917 пациентов, гомозиготные носители аллеля риска GUCY1A3 (GG) демонстрировали повышенную реактивность тромбоцитов на препараты ацетилсалициловой кислоты по сравнению с носителями аллеля без риска (AA/AG). Генотип GUCY1A3 (GG) был связан с неблагоприятным исходом у больных после чрескожного коронарного вмешательства. Авторы предполагают, что вариант полиморфизма напрямую не задействован в метаболизме арахидоновой кислоты, но участвует в передаче сигналов между оксидом азота и циклическим гуанозинмонофосфатом в тромбоцитах и тем самым влияет на агрегацию при терапии ацетилсалициловой кислотой [19]. Полиморфизм гена GUCY1A1 локализован в интронном участке. Вариант гена модулирует промоторную активность GUCY1A3. Лица, гомозиготные по аллелю риска GUCY1A1, также имеют высокую реактивность тромбоцитов на прием препаратов ацетилсалициловой кислоты, кроме этого, такие пациенты подвергаются повышенному риску сердечно-сосудистой смерти или тромбоза стента [16].
В исследовании J.-L. Li и соавт. (2019) показаны ассоциации между генотипами и предрасположенностью к инсульту субъектов из южнокитайской популяции Хань. В рамках рецессивной модели (TT против GT + GG) полиморфизм GUCY1A3 rs1842896 достоверно коррелировал с инсультом [20]. В двух рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях в условиях первичной профилактики аспирин снижал частоту сердечно-сосудистых событий у лиц, гомозиготных по аллелю риска GUCY1A3 (GG), тогда как у гетерозиготных лиц наблюдалось больше событий при приеме препаратов ацетилсалициловой кислоты [21].
Клопидогрел — ингибитор рецептора P2Y12, который применяется во всем мире у пациентов с острым коронарным синдромом. Лекарственному препарату необходимо подвергнуться биотрансформации через систему цитохромов P450 печени, в секреции которых ведущую роль играет ген цитохрома P450 CYP2C19. Аллели гена CYP2C19 подразделяются на функциональные группы: нормальная функция (CYP2C19*1), сниженная функция, например CYP2C19*9, потеря функции (CYP2C19*2 и *3), повышенная функция (CYP2C19*17). Полиморфизмы гена CYP2C19*2–*8 изменяют каталитическую активность фермента и приводят к снижению продукции активного метаболита клопидогрела [22]. Полиморфизмы rs4244285 и rs4986893 гена CYP2C19 — наиболее изученные варианты, связанные со сниженным метаболизмом клопидогрела и увеличением вероятности сердечно-сосудистых событий. Наличие варианта CYP2C19*17 у пациента приводит к снижению сердечно-сосудистых событий и реактивности тромбоцитов на фоне лечения клопидогрелом [23–27].
J. Liu и соавт. (2022) провели исследование, включающее 295 пациентов с цереброваскулярными заболеваниями, в период с 1 января 2020 г. по 2 февраля 2021 г. В результате определения реактивности тромбоцитов установили, что повышенная реакция тромбоцитов на лечение клопидогрелом наблюдалась у 5,44 % исследуемых, чрезмерная реакция на препараты ацетилсалициловой кислоты — у 6,44 %. Среди пациентов исследования 177 человек являлись носителями генетических вариантов CYP2C19*2, *3, 57 из них имели высокую реактивность тромбоцитов, что указывает на высокую частоту мутаций в гене при цереброваскулярных заболеваниях [28]. Наличие аллеля потери функции CYP2C19 681AA приводит к снижению антитромбоцитарных эффектов лекарственных препаратов, следовательно, повышается риск атеросклеротических тромботических осложнений. Двойная антитромбоцитарная терапия, ориентированная на генотип, может снизить риск нежелательных сосудистых реакций до 30 %, что означает необходимость корректировки схемы лечения с учетом наличия полиморфизмов *2 и *3 [29].
Курение и наличие полиморфизма гена CYP2C19 могут влиять на антитромбоцитарную терапию. В исследование Y. Cheng и соавт. были включены 6 353 пациента с ишемической болезнью сердца. Лица, несущие вариант CYP2C19*2 или *3, считались носителями аллеля потери функции. Согласно результатам, у некурящих антитромбоцитарная терапия снижала риск рецидива сердечно-сосудистых или цереброваскулярных событий на 70 % в группе носителей генетических вариантов *2 и *3. Исследователи не наблюдали значимого взаимодействия между носительством аллеля потери функции CYP2C19 и эффективностью антитромбоцитарной терапии [30]. W. Li и соавт. изучили прогноз 292 пациентов, которым была проведена эндоваскулярная терапия. Больных разделили по категориям наличия полиморфизма CYP2C19 с быстрым метаболизмом лекарственных препаратов и медленным. В группе с вариантом быстрого метаболизма прогноз был лучше. Это указывает на влияние CYP2C19 на эффективность антитромбоцитарной активности [31]. Клопидогрел является пролекарством, для его активации требуется двухэтапный процесс окисления CYP2C19. Наличие генетических вариантов *2 и *3 снижает уровень активного метаболита клопидогрела, повышая риск ишемических событий [32].
Ацетилсалициловая кислота в организме человека трансформируется в печени благодаря биохимическим процессам, осуществляемым различными ферментами, из которых ключевую роль играют ферменты цитохрома P450. CYP2C19 отвечает за превращение ацетилсалициловой кислоты в активную форму. У лиц, являющихся носителями генетических вариантов, приводящих к нарушению метаболизма CYP2C19, может наблюдаться снижение реакции на лечение [33].
Частота полиморфизмов гена CYP2C19 различается в разных биогеографических группах. Примерно 30 % европейцев, 40 % афроамериканцев, 20 % латиноамериканцев, 60 % жителей Восточной Азии, 25 % жителей Ближнего Востока и 94 % жителей Океании являются носителями аллеля CYP2C19 с потерей функции. Пациенты с таким аллелем на фоне лечения клопидогрелом имеют более высокий уровень реактивности тромбоцитов, что может привести к сердечно-сосудистым реакциям [34]. Популяционная частота аллелей CYP2C19 варьируется, при этом аллель с потерей функции регистрируется примерно у 15 % представителей европеоидной и негроидной рас и примерно у 35 % азиатов. Наиболее распространенными вариантами являются *2 и *3, реже встречаются *4–*8 [35]. Лица африканского происхождения имеют высокую частоту ишемических осложнений по сравнению с другими расовыми группами даже на фоне антитромбоцитарной терапии. У афроамериканцев по сравнению с европеоидами чаще наблюдается носительство варианта CYP2C19*2. Также различия в ответе на терапию ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелом можно объяснить наличием генетических полиморфизмов к рецепторам гликопротеинов IIb и IIIa. Имеющиеся данные свидетельствуют, что лица африканского происхождения более устойчивы к антитромбоцитарным препаратам, однако получать терапию есть возможность только у одной пятой из всех пациентов, которым она необходима [36].
Полиморфизм гена CYP2C19 G681A является одним из самых изученных и важных в развитии резистентности к клопидогрелу. Считается, что аллель А приводит к сдвигу рамки считывания матричной рибонуклеиновой кислоты, в результате чего синтезируется белок с пониженной ферментативной активностью, что в итоге снижает антиагрегантный эффект клопидогрела. Однако К.С. Семащенко и соавт. не обнаружили ассоциации между наличием полиморфизма и резистентности к антитромбоцитарной терапии [37]. Н.Т. Якуббеков и соавт. включили в исследование 74 пациента с ишемической болезнью сердца с целью аллельного анализа эффективности прасугрела и клопидогрела с учетом полиморфизма G681A. Авторы выявили преимущество у носителей аллеля А в сравнении с носителями аллеля G. В основе резистентности к клопидогрелу лежит наличие G-аллеля G681A полиморфизма гена CYP2C19 [38]. При выявлении этого полиморфизма больному может быть рекомендована замена клопидогрела на блокаторы пуриновых рецепторов нового поколения, что уменьшит риск сердечно-сосудистых осложнений.
Терапия, основанная на генотипировании CYP2C19, представляется экономически эффективным подходом при выборе антитромбоцитарных препаратов [39; 40]. В крупном рандомизированном исследовании TAILOR-PCI была проанализирована целесообразность назначения генотип-ориентированной терапии антитромбоцитарными препаратами. Половина испытуемых проходила лечение клопидогрелом, другой части провели генотипирование на CYP2C19. Пациентам, которые имели один из двух аллелей потери функции, назначали тикагрелор или прасугрел в зависимости от переносимости [41]. Испытуемые, которые не являлись носителями аллеля потери функции, принимали клопидогрел. В результате в группе лиц, получавших терапию на основе генотипа, нежелательные сердечно-сосудистые реакции наблюдались на 34 % реже, однако это не привело к статистически значимой разнице в комбинированной конечной точке сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда, инсульта, тромбоза стента [42; 43].
Таким образом, молекулярно-генетические механизмы полиморфизмов GUCY1A3 и CYP2C19 взаимосвязаны с высоким риском сердечно-сосудистых событий, а также с аномальной реакцией на антитромбоцитарные препараты. Результаты систематического обзора свидетельствуют о необходимости более детального изучения полиморфизмов GUCY1A3 и CYP2C19 с включением в анализ этнических, демографических и социально-экономических факторов.
Заключение
Резистентность к ацетилсалициловой кислоте, клопидогрелу и другим антитромбоцитарным препаратам зависит от многих генетических факторов. Дальнейшее изучение полиморфизмов генов GUCY1A3 и CYP2C19 перспективно для разработки алгоритмов генотип-ориентированной антитромбоцитарной терапии, внедрение в медицинскую практику которой позволит уменьшить количество осложнений после кардиохирургических вмешательств и улучшить качество оказываемой медицинской помощи.
Список литературы / References
1.Neumann F.-J., Sousa-Uva M., Ahlsson A., Alfonso F., Banning A.P., Benedetto U., Byrne R.A., Collet J.-P., Falk V., Head S.J., Jüni P., Kastrati A., Koller A., Kristensen S.D., Niebauer J., Richter D.J., Seferovic P.M., Sibbing D., Stefanini G.G., Windecker S., Yadav R., Zembala M.O.; ESC Scientific Document Group. 2018 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization. Eur Heart J. 2019;40(2):87-165. PMID: 30165437. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehy394
2.Коротаева Е.С., Королева Л.Ю., Ковалева Г.В., Кузьменко Е.А., Носов В.П. Основные предикторы тромбоза стента у пациентов с острым коронарным синдромом после чрескожного коронарного вмешательства на фоне различной двойной антитромбоцитарной терапии. Кардиология. 2018;58(1S):12-21. https://doi.org/10.18087/cardio.2423
Korotaeva E.S., Koroleva L.Yu., Kovaleva G.V., Kuzmenko E.A., Nosov V.P. Major predictors of stent thrombosis in patients with acute coronary syndrome following transcutaneous coronary intervention who received different double antiplatelet therapy. Kardiologiia = Cardiology. 2018;58(1S):12-21. (In Russ.) https://doi.org/10.18087/cardio.2423
3.Wand S., Adam E.H., Wetz A.J., Meybohm P., Kunze-Szikszay N., Zacharowski K., Popov A.F., Moritz A., Moldenhauer L., Kaiser J., Bauer M., Weberet C.F. The prevalence and clinical relevance of ASA nonresponse after cardiac surgery: a prospective bicentric study. Clin Appl Thromb Hemost. 2018;24(1):179-185. PMID: 28301911; PMCID: PMC6714620. https://doi.org/10.1177/1076029617693939
4.McLoughlin J., Farrow L., Ashcroft G.P. Prevalence of aspirin resistance among the arthroplasty population: A pilot study. Musculoskeletal Care. 2022;20(3):676-680. PMID: 35170209. https://doi.org/10.1002/msc.1619
5.da Silva G.F., Lopes B.M., Moser V., Ferreira L.E. Impact of pharmacogenetics on aspirin resistance: a systematic review. Arq Neuropsiquiatr. 2023;81(1):62-73. PMID: 36918009; PMCID: PMC10014202. https://doi.org/10.1055/s-0042-1758445
6.Lordkipanidze M., Pharand C., Schampaert E., Turgeon J., Palisaitis D.A., Diodati J.G. A comparison of six major platelet function tests to determine the prevalence of aspirin resistance in patients with stable coronary artery disease. Eur Heart J. 2007;28(14):1702-1708. PMID: 17569678. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehm226
7.Cai G., Zhou W., Lu Y., Chen P., Lu Z., Fu Y. Aspirin resistance and other aspirin-related concerns. Neurol Sci. 2016;37(2):181-189. PMID: 26573589. https://doi.org/10.1007/s10072-015-2412-x
8.Wang J., Liu J., Zhou Y., Wang F., Xu K., Kong D., Bai J., Chen J., Gong X., Meng H., Li C. Association among PlA1/A2 gene polymorphism, laboratory aspirin resistance and clinical outcomes in patients with coronary artery disease: An updated meta-analysis. Sci Rep. 2019;9(1):13177. PMID: 31511539; PMCID: PMC6739359. https://doi.org/10.1038/s41598-019-49123-y
9.Du G., Lin Q., Wang J. A brief review on the mechanisms of aspirin resistance. Int J Cardiol. 2016;220:21-26. PMID: 27372038. https://doi.org/10.1016/j.ijcard.2016.06.104
10.Christopher R., Sundaravadivel P., Chandra S.R., Ramakrishnan S. Platelet ADP receptor (P2RY1) polymorphism and the risk of inadequate platelet response to aspirin: Study in patients with ischemic stroke. Research Square. Epub 2024 Jan 10. https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-3836500/v1
11.Peng L.-L., Zhao Y.-Q., Zhou Z.-Y., Jin J., Zhao M., Chen X.-M., Chen L.-Y., Cai Y.-F., Li J.-L., Huang M. Associations of MDR1, TBXA2R, PLA2G7, and PEAR1 genetic polymorphisms with the platelet activity in Chinese ischemic stroke patients receiving aspirin therapy. Acta Pharmacol Sin. 2016;37(11):1442-1448. PMID: 27641736; PMCID: PMC5099418. https://doi.org/10.1038/aps.2016.90
12.Xue M., Yang X., Yang L., Kou N., Miao Y., Wang M., Ren J., Zhao Q. rs5911 and rs3842788 genetic polymorphism, blood stasis syndrome, and plasma TXB2 and hs‐CRP levels are associated with aspirin resistance in Chinese chronic stable angina patients. Evid Based Complement Alternat Med. 2017;2017:9037094. PMID: 28465708; PMCID: PMC5390593. https://doi.org/10.1155/2017/9037094
13.Ferreira M., Freitas-Silva M., Assis J., Pinto R., Nunes J.P., Medeiros R. The emergent phenomenon of aspirin resistance: Insights from genetic association studies. Pharmacogenomics. 2020;21(2):125-140. PMID: 31957546. https://doi.org/10.2217/pgs-2019-0133
14.Wolf B., Kessler T., Schunkert H. Genetik der koronaren Herzkrankheit. Aktuelle Kardiologie. 2018;7(03):197-203. https://doi.org/10.1055/a-0624-1871
15.Kessler T., Wobst J., Wolf B., Eckhold J., Vilne B., Hollstein R., Ameln S., Dang T.A., Sager H.B., Rumpf P.M., Aherrahrou R., Kastrati A., Björkegren J.L.M., Erdmann J., Lusis A.J., Civelek M., Kaiser F.J., Schunkert H. Functional characterization of the GUCY1A3 coronary artery disease risk locus. Circulation. 2017;136(5):476-489. PMID: 28487391; PMCID: PMC5560301. https://doi.org/10.1161/circulationaha.116.024152
16.Malinowski D., Zawadzka M., Safranow K., Droździk M., Pawlik A. SELL and GUCY1A1 gene polymorphisms in patients with unstable angina. Biomedicines. 2022;10(10):2494. PMID: 36289756; PMCID: PMC9598954. https://doi.org/10.3390/biomedicines10102494
17.Жабин С.Н., Лазаренко В.А., Черноусова С.С., Башкатов Д.А., Азарова Ю.Э., Клёсова Е.Ю., Быканова М.А., Полоников А.В. Полиморфизм rs7692387 гена GUCY1A1 – генетический маркер развития облитерирующего атеросклероза у курильщиков. Ангиология и сосудистая хирургия. Журнал имени академика А.В. Покровского. 2022;28(2):36-42. https://doi.org/10.33029/1027-6661-2022-28-2-36-42
Zhabin S.N., Lazarenko V.A., Chernousova S.S., Bashkatov D.A., Azarova Yu.E., Kolesova E.Yu., Bykanova M.A., Polonikov A.V. Polymorphism rs7692387 of GUCY1A1 as a genetic marker for peripheral artery disease in cigarette smokers. Angiology and Vascular Surgery. Journal named after Academician A.V. Pokrovsky. 2022;28(2):36-42. (In Russ.) https://doi.org/10.33029/1027-6661-2022-28-2-36-42
18.Friede K.A., Voora D. Genetic influences on aspirin response in patients undergoing percutaneous coronary intervention. Cardiovasc Res. 2019;115(10):1452-1453. PMID: 31049556; PMCID: PMC6933505. https://doi.org/10.1093/cvr/cvz110
19.Kessler T., Wolf B., Eriksson N., Kofink D., Mahmoodi B.K., Rai H., Tragante V., Åkerblom A., Becker R.C., Bernlochner I., Bopp R., James S., Katus H.A., Mayer K., Munz M., Nordio F., O’Donoghue M.L., Sager H.B., Sibbing D., Solakov L., Storey R.F., Wobst J., Asselbergs F.W., Byrne R.A., Erdmann J., Koenig W., Laugwitz K.-L., Ten Berg J.M., Wallentin L., Kastrati A., Schunkert H. Association of the coronary artery disease risk gene GUCY1A3 with ischaemic events after coronary intervention. Cardiovasc Res. 2019;115(10):1512-1518. PMID: 30768153. https://doi.org/10.1093/cvr/cvz015
20.Li J.-L., Liu L.-Y., Jiang D.-D., Jiang Y.-Y., Zhou G.-Q., Mo D.-C., Luo M. Associations between GUCY1A3 genetic polymorphisms and large artery atherosclerotic stroke risk in Chinese Han population: a case-control study. Lipids Health Dis. 2019;18(1):233. PMID: 31883534; PMCID: PMC6935057. https://doi.org/10.1186/s12944-019-1177-2
21.Hall K.T., Kessler T., Buring J.E., Passow D., Sesso H.D., Zee R.Y.L., Ridker P.M., Chasman D.I., Schunkert H. Genetic variation at the coronary artery disease risk locus GUCY1A3 modifies cardiovascular disease prevention effects of aspirin. Eur Heart J. 2019;40(41):3385-3392. PMID: 31228190; PMCID: PMC6933533. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehz384
22.Pradhan A., Bhandari M., Vishwakarma P., Sethi R. Clopidogrel resistance and its relevance: Current concepts. J Family Med Prim Care. 2024;13(6):2187-2199. PMID: 39027844; PMCID: PMC11254075. https://doi.org/10.4103/jfmpc.jfmpc_1473_23
23.Kirac D., Yaman A.E., Doran T., Mihmanli M., Keles E.C. COX-1, COX-2 and CYP2C19 variations may be related to cardiovascular events due to acetylsalicylic acid resistance. Mol Biol Rep. 2022;49(4):3007-3014. PMID: 35000048. https://doi.org/10.1007/s11033-022-07124-7
24.Cavallari L.H., Lee C.R., Beitelshees A.L., Cooper-DeHoff R.M., Duarte J.D., Voora D., Kimmel S.E., McDonough C.W., Gong Y., Dave C.V., Pratt V.M., Alestock T.D., Anderson R.D., Alsip J., Ardati A.K., Brott B.C., Brown L., Chumnumwat S., Clare-Salzler M.J., Coons J.C., Denny J.C., Dillon C., Elsey A.R., Hamadeh I.S., Harada S., Hillegass W.B., Hines L., Horenstein R.B., Howell L.A., Jeng L.J.B., Kelemen M.D., Lee Y.M., Magvanjav O., Montasser M., Nelson D.R., Nutescu E.A., Nwaba D.C., Pakyz R.E., Palmer K., Peterson J.F., Pollin T.I., Quinn A.H., Robinson S.W., Schub J., Skaar T.C., Smith D.M., Sriramoju V.B., Starostik P., Stys T.P., Stevenson J.M., Varunok N., Vesely M.R., Wake D.T., Weck K.E., Weitzel K.W., Wilke R.A., Willig J., Zhao R.Y., Kreutz R.P., Stouffer G.A., Empey P.E., Limdi N.A., Shuldiner A.R., Winterstein A.G., Johnson J.A.; IGNITE Network. Multisite investigation of outcomes with implementation of CYP2C19 genotype-guided antiplatelet therapy after percutaneous coronary intervention. JACC Cardiovasc Interv. 2018;11(2):181-191. PMID: 29102571; PMCID: PMC5775044. https://doi.org/10.1016/j.jcin.2017.07.022
25.Shen D.-L., Wang B., Bai J., Han Q., Liu C., Huang X.-H., Zhang J.-Y. Clinical value of CYP2C19 genetic testing for guiding the antiplatelet therapy in a Chinese population. J Cardiovasc Pharmacol. 2016;67:232-236. PMID: 26727381. https://doi.org/10.1097/fjc.0000000000000337
26.Xie X., Ma Y.-T., Yang Y.-N., Li X.-M., Zheng Y.-Y., Ma X., Fu Z.-Y., Ba Bayinsilema, Li Y., Yu Z.-X., Chen Y., Chen B.-D., Liu F., Huang Y., Liu C., Baituola G. Personalized antiplatelet therapy according to CYP2C19 genotype after percutaneous coronary intervention: a randomized control trial. Int J Cardiol. 2013;168(4):3736-3740. PMID: 23850318. https://doi.org/10.1016/j.ijcard.2013.06.014
27.Castrichini M., Luzum J.A., Pereira N. Pharmacogenetics of antiplatelet therapy. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2023;63:211-229. PMID: 35914768; PMCID: PMC9868113. https://doi.org/10.1146/annurev-pharmtox-051921-092701
28.Liu J., Zhao Y., Chen H., Yang F., Chen L., Hao G., Gao X. Relationship between recurrent ischemic events in cerebrovascular disease and cytochrome P450 2C19 gene polymorphism on the basis of thrombelastography. Ann Palliat Med. 2022;11(1):240-249. PMID: 35144415. https://doi.org/10.21037/apm-21-3775
29.Li L., Luo S. Analysis of CYP2C19 gene genotype in patients with acute cerebral infarction and its relationship with disease progression. Russ J Genet. 2023;59:1092-1097. https://doi.org/10.1134/S1022795423100083
30.Cheng Y., Sun Y., Zhang D., Ma X., Liu C., Hu C., Sun T., Zhao Z., Liu X., Zhou Y. Influence of CYP2C19 genetic variants and smoking on dual antiplatelet efficacy in patients with coronary artery disease. Front Cardiovasc Med. 2023;10:1105001. PMID: 36760562; PMCID: PMC9902702. https://doi.org/10.3389/fcvm.2023.1105001
31.Li W., Yang X., Chen J., Zhu J.-W., Zeng L.-H., Long H.-H., Chen Z., Tang J., Lan X.-F. The association between CYP2C19 genetic polymorphism and prognosis in patients receiving endovascular therapy. Ann Indian Acad Neurol. 2024;27(1):27-33. PMID: 38495252; PMCID: PMC10941889. https://doi.org/10.4103/aian.aian_564_23
32.Marcucci R., Berteotti M., Gragnano F., Galli M., Cavallari I., Renda G., Capranzano P., Santilli F., Capodanno D., Angiolillo D.J., Cirillo P., Calabrò P., Patti G., De Caterina R. Monitoring antiplatelet therapy: where are we now? J Cardiovasc Med. 2023;24(Suppl 1):e24-e35. https://doi.org/10.2459/jcm.0000000000001406
33.Aftab Siddiqui M., Jain C., Usmani A., Hafeez A., Khalid M., Mujahid M. Pharmacogenetics and pharmacogenomics impact on aspirin response. In: Khullar M., Mittal A., Patil A., editors. Pharmacogenomics and Pharmacogenetics in Drug Therapy. IntechOpen, 2024. 116 p. https://doi.org/10.5772/intechopen.113026
34.Nguyen A.B., Cavallari L.H., Rossi J.S., Stouffer G.A., Lee C.R. Evaluation of race and ethnicity disparities in outcome studies of CYP2C19 genotype-guided antiplatelet therapy. Front Cardiovasc Med. 2022;9:991646. PMID: 36082121; PMCID: PMC9445150. https://doi.org/10.3389/fcvm.2022.991646
35.Krishnan K., Nguyen T.N., Appleton J.P., Law Z.K., Caulfied M., Cabrera C.P., Lenthall R., Hewson D., England T., McConachie N., Dhillon P., Malik L., Podlasek A., Smith C.J., Dawson J., Robinson T.G., Sprigg N., James M.A., White P., Desborough M.J.R., Hermans J., Bath P.M. Antiplatelet resistance: A review of concepts, mechanisms, and implications for management in acute ischemic stroke and transient ischemic attack. Stroke: Vascular and Interventional Neurology. 2023;3(3):e000576. https://doi.org/10.1161/svin.122.000576
36.Ogweno G., Kimathi E. Emerging clinical problem of resistance to antiplatelet therapy in primary prevention and treatment of cardiovascular events in people living with HIV: Conundrum despite effective cART. In: Okware S., editor. HIV Treatment — New Development. IntechOpen, 2024. 116 p. https://doi.org/10.5772/intechopen.112500
37.Семащенко К.С., Монгуш Т.С., Косинова А.А., Субботина Т.Н., Гринштейн Ю.И. Изучение ассоциации нуклеотидных полиморфизмов в генах тромбоцитарных рецепторов и цитохрома Р450 с развитием резистентности к антитромбоцитарным препаратам у пациентов с ишемической болезнью сердца. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2022;18(3):289-296. https://doi.org/10.20996/1819-6446-2022-06-15
Semashchenko K.S., Mongush T.S., Kosinova A.A., Subbotina T.N., Grinshtein Y.I. Study the association of nucleotide polymorphisms in platelet receptor and cytochrome P450 genes with the development of resistance to antiplatelet drugs in patients with coronary artery disease. Rational Pharmacotherapy in Cardiology. 2022;18(3):289-296. (In Russ.) https://doi.org/10.20996/1819-6446-2022-06-15
38.Якуббеков Н.Т., Муллабаева Г.У., Абдуллаева С.Я., Никишин А.Г. Сравнительный анализ степени и скорости агрегации тромбоцитов на терапии клопидогрелем и прасугрелем с учетом G681A гена CYP2C19 у больных с многососудистом поражением коронарного русла. Высшая школа. 2022;(10):57-61.
Yakubbekov N.T., Mullabaeva G.U., Abdullaeva S.Ya., Nikishin A.G. Comparative analysis of the degree and rate of platelet aggregation on therapy with clopidogrel and prasugrel, taking into account G681A of the CYP2C19 gene in patients with multivessel coronary disease. Vysshaya shkola = Higher School. 2022;(10):57-61. (In Russ.)
39.Пронько Т.П., Снежицкий В.А., Степуро Т.Л., Копыцкий А.В. Ассоциация полиморфных вариантов генов CYP2C19, P2RY12, ITGB3, ITGA2 и eNOS3 с высокой остаточной реактивностью тромбоцитов на фоне приема клопидогрела и ацетилсалициловой кислоты в разные сроки инфаркта миокарда. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2023;19(3):222-229. https://doi.org/10.20996/1819-6446-2023-2904
Pronko T.P., Snezhitskiy V.A., Stepuro T.L., Kapytski A.V. Association of polymorphic variants of CYP2C19, P2RY12, ITGB3, ITGA2 and eNOS3 genes with high residual platelet reactivity while taking clopidogrel and acetylsalicylic acid at different terms of myocardial infarction. Rational Pharmacotherapy in Cardiology. 2023;19(3):222-229. (In Russ.) https://doi.org/10.20996/1819-6446-2023-2904
40.Tuteja S., Glick H., Matthai W., Nachamkin I., Nathan A., Monono K., Carcuffe C., Maslowski K., Chang G., Kobayashi T., Anwaruddin S., Hirshfeld J., Wilensky R.L., Herrmann H.C., Kolansky D.M., Rader D.J., Giri J. Prospective CYP2C19 genotyping to guide antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention. Circ Genom Precis Med. 2020;13(1):11-19. PMID: 31928229. https://doi.org/10.1161/circgen.119.002640
41.Claassens D.M.F., Vos G.J.A., Bergmeijer T.O., Hermanides R.S., van ’t Hof A.W.J., van der Harst P., Barbato E., Morisco C., Tjon Joe Gin R.M., Asselbergs F.W., Mosterd A., Herrman J.-R., Dewilde W.J.M., Janssen P.W.A., Kelder J.C., Postma M.J., de Boer A., Boersma C., Deneer V.H.M., Ten Berg J.M. A genotype-guided strategy for oral P2Y12 inhibitors in primary PCI. N Eng J Med. 2019;381(17):1621-1631. PMID: 31479209. https://doi.org/10.1056/nejmoa1907096
42.Pereira N.L., Farkouh M.E., So D., Lennon R., Geller N., Mathew V., Bell M., Bae J.-H., Jeong M.H., Chavez I., Gordon P., Abbott J.D., Cagin C., Baudhuin L., Fu Y.-P., Goodman S.G., Hasan A., Iturriaga E., Lerman A., Sidhu M., Tanguay J.-F., Wang L., Weinshilboum R., Welsh R., Rosenberg Y., Bailey K., Rihal C. Effect of genotype-guided oral P2Y12 inhibitor selection vs conventional clopidogrel therapy on ischemic outcomes after percutaneous coronary intervention: The TAILOR-PCI randomized clinical trial. JAMA. 2020;324(8):761-771. PMID: 32840598; PMCID: PMC7448831. https://doi.org/10.1001/jama.2020.12443
43.Мальцева А.Н., Гринштейн Ю.И. Недостаточный ответ тромбоцитов на применение ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела при ишемической болезни сердца после коронарной реваскуляризации. Является ли резистентность к антитромбоцитарным препаратам обратимой? РМЖ. 2021;9:1-5.
Maltseva A.N., Grinshtein Yu.I. Lack of platelet response to the use of acetylsalicylic acid and clopidogrel in coronary heart disease after coronary revascularization. Is resistance to antiplatelet drugs reversible? RMJ. 2021;9:1-5. (In Russ.)